آليات تأثير المركبات المضادة للصرع
1. توجد عدة نظريات أفضلها ما ذكره كتاب Goodman and Gilman حيث تصنف آليات التأثير إلى آليات :
2. تعزيز وإطالة فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم .
3. تعزيز وزيادة كثافة الوسيط الكيماوي الحيوي GABA .
4. إغلاق قنوات الكالسيوم من النمط T .
أولاً – آلية التأثير عن طريق إطالة فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم :
وتشمل المركبات التي تعمل على إطالة وتعزيز فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم ما يلي:
الفينيتوئين Phenytoine
كاربامازيبينCarbamazepine
فالبروات الصوديوم Na – Valproate
لاموترجين Lamotrigine وهو من المركبات الحديثة المستخدمة في علاج الصرع .
لمحة فيزيولوجية عن كمون الفعل (Guyton)
- يعادل كمون الغشاء في حالة الراحة ( في الألياف العصبية الكبيرة ) –90 ميلي فولط وتكون في هذه الحالة بوابة التفعيل لقنوات الصوديوم مغلقة بينما تكون بوابة التعطيل لقنوات الصوديوم مفتوحة ( تتميز قنوات الصوديوم المبوبة بالفولتاج بوجود بوابتين واحدة قرب النهاية الخارجية للقنية تدعى بوابة التفعيل Activation Gate والثانية قرب النهاية الداخلية للقنية وتدعى بوابة التعطيل Inactivation Gate ) .
عندما يغدو كمون الغشاء أقل سلبية مما هو عليه في حالة الراحة بحيث يصل في النهاية إلى فولتاج يتراوح عادة بين –70 و –50 ميلي فولط ؛ فإن هذا يؤدي إلى تبدل شكلي مفاجئ في بوابة التفعيل يقلبها إلى الوضعية المفتوحة خلال هذا الطور يمكن لشوارد الصوديوم أن تتدفق نحو الداخل عبر القنوات مضاعفةً نفوذية الغشاء للصوديوم 500-5000 ضعفاً مؤدياً ذلك إلى حدوث زوال الاستقطاب .
وإن زيادة الفولتاج الذي أدى إلى فتح قنوات الصوديوم يعمل على إغلاق بوابة التعطيل الأمر الذي يؤدي إلى توقف دخول الصوديوم على الرغم من أن بوابة التنشيط مفتوحة وأثناء ذلك تبدأ قنوات البوتاسيوم بالانفتاح وبشكل بطيء ومترقٍ لتعيد كمون الغشاء إلى –90 ميلي فولط .
تدعى الفترة اللازمة لعود انفتاح بوابة التعطيل ابتداءً من لحظة انغلاقها بفترة العصيان ،وفيها لا يمكن أن يحدث أي كمون فعل وبعدها تستعيد قنوات الصوديوم نشاطها وتصبح قادرة على إحداث كمون الفعل من جديد .
تعلل آلية المركبات حسب هذه الآلية بأنها تعمل على إطالة زمن أو فترة العصيان من خلال تنشيط بوابة الخمود أو العطالة الأمر الذي يثبط انتقال السيالات العصبية عالية التردد التي ترافق مرض الصرع .
ثانياً – آلية تعزيز نشاط الوسيط GABA وزيادة كثافته من خلال تنشيط وفتح قنوات الكلور :
والأدوية التي تعمل بهذه الآلية تشمل المركبات التالية :
الباربيتورات
بينزوديازيبينات
غابانتين
فالبروات الصوديوم
فيغاباترين Vigabatrin وهو من المركبات الحديثة .
في الحالة الطبيعية يتواجد الوسيط GABA في مستوى المشبك ويقوم بدور وظيفي وطبيعي هام وهو تثبيط انتقال السيالة العصبية عن طريق مستقبلات خاصة تدعىGABA .A ، وفي نفس الوقت توجد في مستوى الخلايا العصبية مستقبلات خاصة منشطة للعصبونات وتمثلها مستقبلات حمض الغلوتاميك والغلوتامات ( وهو الشكل الفعال لحمض الغلوتاميك ) وقد أمكن تمييز نوعين من مستقبلات الغلوتامات :
مستقبلات N.M.D.A : مستقبلات N- مثيل D- أسبارتاتN-Methyl D-Aspartate Receptors .
مستقبلات A.M.P.A : أو مستقبلات ألفا أمينو 3 هيدروكسي 5 مثيل إيزوكسازول بروبيونيك أسيد -Amino-3-Hydroxy-5-Methyl Isoniaside Probionic Acid
تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل على زيادة كثافة ومستوى الوسيط المثبط GABA وتنشيط المستقبلات (GABA(A الأمر الذي يؤدي إلى تثبيط انتقال السيالة العصبية إلى العصبونات ما بعد المشبك عن طريق فتح قنوات الكلور مؤدية إلى تنشيط عبور شوارد الكلور من خارج الخلية إلى داخلها وبالتالي حدوث فرط استقطابHyperpolarization في غشاء الخلايا العصبية والعصبونات .
تقسم المركبات الدوائية التي تعمل بهذه الطريقة إلى :
مركبات البنزوديازيبين ( مثل كلونازيبام ) وكذلك الباربيتورات تعمل على تنشيط المستقبلات GABA(A) وبالتالي فتح قنوات الكلور وفرط الاستقطاب .
مركب GABA بنتين : ويعمل على تنشيط الاصطناع الحيوي للوسيط GABA بمعدل 3 امثال الاصطناع الطبيعي .
مركب الفيغاباترين Vigabatrin : يعمل على تثبط نشاط انزيم GABA ترانس أميناز فيرتفع مستوى GABA والفيغاباترين هو الاسم التجاري لمركب غاما فنبل غابا.
مركب الفالبروات : يثبط نوعين من الأنزيمات هما :
GABAترانس أميناز .
GABA ألفا كيتوغلوتاريك أسيد ترانسفيراز
ثالثاً – آلية التأثير عن طريق إغلاق قنوات الكالسيوم نمط T المعتمدة على الفولتاج :
والأدوية التي تعمل بهذه الطريقة هي الأدوية المضادة للصرع الصغير :
مشتقات الأوكسازوليدين Oxazolidine : مثل تراي ميثاديون Trimethadione و داي ميثاديون Dimethadione .
مشتقات السوكسينيميد Succinimide : إيثوسوكسيميد Ethosuximide – فن سوكسيميد Phensuximide – ميثوسوكسيميد Methosuximide .
الفالبروات Valproate
تبين الدراسات أن العصبونات المتواجدة في مستوى السرير البصري يحدث فيها أثناء نوبة الصرع الصغير انفراغ للشحنات الكهربائية عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الفولتاج وتدفق شوارد الكالسيوم الأمر الذي يؤدي إلى زوال الاستقطاب وبالتالي حدوث نوبة الصرع الصغير ، ويؤدي انفراغ هذه الشحنات إلى ظهور شكل من أشكال موجات تخطيط الدماغ الكهربائي يعرف باسم مخطط الموجة والشوك Wave and Spike أو مخطط القبة والذروة Spike and Dome والذي يتميز بظهور ثلاث مركبات في الثانية .
تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل على إعاقة تدفق الشحنات عبر قنوات الكالسيوم وذلك بإغلاق بوابة هذه القناة
ملاحظة 1: بعض المركبات مثل الفالبروات تعمل بالآليات الثلاث السابقة .
ملاحظة 2: تمكن الباحثون من التعرف على خمسة أنواع من قنوات الكالسيوم هي L, N , T , P , Q وتعمل الأدوية الحاصرة للكالسيوم الخافضة للضغط على محاصرة القناة نمط L ، بينما تعمل الأدوية المضادة للصرع الصغير على محاصرة قناة الكالسيوم نمط T
1. توجد عدة نظريات أفضلها ما ذكره كتاب Goodman and Gilman حيث تصنف آليات التأثير إلى آليات :
2. تعزيز وإطالة فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم .
3. تعزيز وزيادة كثافة الوسيط الكيماوي الحيوي GABA .
4. إغلاق قنوات الكالسيوم من النمط T .
أولاً – آلية التأثير عن طريق إطالة فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم :
وتشمل المركبات التي تعمل على إطالة وتعزيز فترة الخمود والعطالة في قنوات الصوديوم ما يلي:
الفينيتوئين Phenytoine
كاربامازيبينCarbamazepine
فالبروات الصوديوم Na – Valproate
لاموترجين Lamotrigine وهو من المركبات الحديثة المستخدمة في علاج الصرع .
لمحة فيزيولوجية عن كمون الفعل (Guyton)
- يعادل كمون الغشاء في حالة الراحة ( في الألياف العصبية الكبيرة ) –90 ميلي فولط وتكون في هذه الحالة بوابة التفعيل لقنوات الصوديوم مغلقة بينما تكون بوابة التعطيل لقنوات الصوديوم مفتوحة ( تتميز قنوات الصوديوم المبوبة بالفولتاج بوجود بوابتين واحدة قرب النهاية الخارجية للقنية تدعى بوابة التفعيل Activation Gate والثانية قرب النهاية الداخلية للقنية وتدعى بوابة التعطيل Inactivation Gate ) .
عندما يغدو كمون الغشاء أقل سلبية مما هو عليه في حالة الراحة بحيث يصل في النهاية إلى فولتاج يتراوح عادة بين –70 و –50 ميلي فولط ؛ فإن هذا يؤدي إلى تبدل شكلي مفاجئ في بوابة التفعيل يقلبها إلى الوضعية المفتوحة خلال هذا الطور يمكن لشوارد الصوديوم أن تتدفق نحو الداخل عبر القنوات مضاعفةً نفوذية الغشاء للصوديوم 500-5000 ضعفاً مؤدياً ذلك إلى حدوث زوال الاستقطاب .
وإن زيادة الفولتاج الذي أدى إلى فتح قنوات الصوديوم يعمل على إغلاق بوابة التعطيل الأمر الذي يؤدي إلى توقف دخول الصوديوم على الرغم من أن بوابة التنشيط مفتوحة وأثناء ذلك تبدأ قنوات البوتاسيوم بالانفتاح وبشكل بطيء ومترقٍ لتعيد كمون الغشاء إلى –90 ميلي فولط .
تدعى الفترة اللازمة لعود انفتاح بوابة التعطيل ابتداءً من لحظة انغلاقها بفترة العصيان ،وفيها لا يمكن أن يحدث أي كمون فعل وبعدها تستعيد قنوات الصوديوم نشاطها وتصبح قادرة على إحداث كمون الفعل من جديد .
تعلل آلية المركبات حسب هذه الآلية بأنها تعمل على إطالة زمن أو فترة العصيان من خلال تنشيط بوابة الخمود أو العطالة الأمر الذي يثبط انتقال السيالات العصبية عالية التردد التي ترافق مرض الصرع .
ثانياً – آلية تعزيز نشاط الوسيط GABA وزيادة كثافته من خلال تنشيط وفتح قنوات الكلور :
والأدوية التي تعمل بهذه الآلية تشمل المركبات التالية :
الباربيتورات
بينزوديازيبينات
غابانتين
فالبروات الصوديوم
فيغاباترين Vigabatrin وهو من المركبات الحديثة .
في الحالة الطبيعية يتواجد الوسيط GABA في مستوى المشبك ويقوم بدور وظيفي وطبيعي هام وهو تثبيط انتقال السيالة العصبية عن طريق مستقبلات خاصة تدعىGABA .A ، وفي نفس الوقت توجد في مستوى الخلايا العصبية مستقبلات خاصة منشطة للعصبونات وتمثلها مستقبلات حمض الغلوتاميك والغلوتامات ( وهو الشكل الفعال لحمض الغلوتاميك ) وقد أمكن تمييز نوعين من مستقبلات الغلوتامات :
مستقبلات N.M.D.A : مستقبلات N- مثيل D- أسبارتاتN-Methyl D-Aspartate Receptors .
مستقبلات A.M.P.A : أو مستقبلات ألفا أمينو 3 هيدروكسي 5 مثيل إيزوكسازول بروبيونيك أسيد -Amino-3-Hydroxy-5-Methyl Isoniaside Probionic Acid
تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل على زيادة كثافة ومستوى الوسيط المثبط GABA وتنشيط المستقبلات (GABA(A الأمر الذي يؤدي إلى تثبيط انتقال السيالة العصبية إلى العصبونات ما بعد المشبك عن طريق فتح قنوات الكلور مؤدية إلى تنشيط عبور شوارد الكلور من خارج الخلية إلى داخلها وبالتالي حدوث فرط استقطابHyperpolarization في غشاء الخلايا العصبية والعصبونات .
تقسم المركبات الدوائية التي تعمل بهذه الطريقة إلى :
مركبات البنزوديازيبين ( مثل كلونازيبام ) وكذلك الباربيتورات تعمل على تنشيط المستقبلات GABA(A) وبالتالي فتح قنوات الكلور وفرط الاستقطاب .
مركب GABA بنتين : ويعمل على تنشيط الاصطناع الحيوي للوسيط GABA بمعدل 3 امثال الاصطناع الطبيعي .
مركب الفيغاباترين Vigabatrin : يعمل على تثبط نشاط انزيم GABA ترانس أميناز فيرتفع مستوى GABA والفيغاباترين هو الاسم التجاري لمركب غاما فنبل غابا.
مركب الفالبروات : يثبط نوعين من الأنزيمات هما :
GABAترانس أميناز .
GABA ألفا كيتوغلوتاريك أسيد ترانسفيراز
ثالثاً – آلية التأثير عن طريق إغلاق قنوات الكالسيوم نمط T المعتمدة على الفولتاج :
والأدوية التي تعمل بهذه الطريقة هي الأدوية المضادة للصرع الصغير :
مشتقات الأوكسازوليدين Oxazolidine : مثل تراي ميثاديون Trimethadione و داي ميثاديون Dimethadione .
مشتقات السوكسينيميد Succinimide : إيثوسوكسيميد Ethosuximide – فن سوكسيميد Phensuximide – ميثوسوكسيميد Methosuximide .
الفالبروات Valproate
تبين الدراسات أن العصبونات المتواجدة في مستوى السرير البصري يحدث فيها أثناء نوبة الصرع الصغير انفراغ للشحنات الكهربائية عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الفولتاج وتدفق شوارد الكالسيوم الأمر الذي يؤدي إلى زوال الاستقطاب وبالتالي حدوث نوبة الصرع الصغير ، ويؤدي انفراغ هذه الشحنات إلى ظهور شكل من أشكال موجات تخطيط الدماغ الكهربائي يعرف باسم مخطط الموجة والشوك Wave and Spike أو مخطط القبة والذروة Spike and Dome والذي يتميز بظهور ثلاث مركبات في الثانية .
تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل تعلل آلية تأثير هذه المركبات الدوائية بأنها تعمل على إعاقة تدفق الشحنات عبر قنوات الكالسيوم وذلك بإغلاق بوابة هذه القناة
ملاحظة 1: بعض المركبات مثل الفالبروات تعمل بالآليات الثلاث السابقة .
ملاحظة 2: تمكن الباحثون من التعرف على خمسة أنواع من قنوات الكالسيوم هي L, N , T , P , Q وتعمل الأدوية الحاصرة للكالسيوم الخافضة للضغط على محاصرة القناة نمط L ، بينما تعمل الأدوية المضادة للصرع الصغير على محاصرة قناة الكالسيوم نمط T
