المعالجة الدوائية لداء باركنسون:
ليس هناك دواء شافٍ لداء باركنسون وإنما تهدف المعالجة إلى تلطيف الأعراض الناجمة عنه ، ويختلف التأثير باختلاف المركبات الدوائية المستخدمة من حيث تأثيرها على الرجفان العضلي والصمل العضلي وعسرة الحركة .
وتعمل المركبات الدوائية بشكل أساسي على تعويض نقص الدوبامين أي تعمل على زيادة كثافته في النوى القاعدية ويتم ذلك :
إما بإعطاء طليعة الدوبامين أو :
بمشاركته مع مثبطات أنزيم دوبا دي كربوكسيلاز أو:
بتثبيط نشاط القدرة الكولينرجية أو:
تنبيه مستقبلات الدوبامين D2 .
وعلى هذا الأساس تصنف المركبات المستخدمة في علاج داء باركنسون إلى الفئات الأربع التالية :
I- الأدوية المعيضة للدوبامين Dopamine Replacement Drugs : ويمثلها مركب L-Dopa .
II-الأدوية المنبهة لمستقبلات الدوبامين .D2-Receptor Stimulants
III- الأدوية المضادة للقدرة الكولنيرجيةAnticholinergic Drugs.
IV- الأدوية المضادة للهيستامين H1Anti Histamine H1 .
وسنبدأ دراستها تفصيلاً :
I- الأدوية المعيضة للدوبامين: ويمثلها مركب ليفو دوبا Levodopa )L-Dopa )
مركب ليفودوبا L-Dopa :
وهو طليعة الدوبامين ويتميز عن الدوبامين بأنه قادر على اجتياز الحواجز الدماغية الوعائية B.B.B .
qالجرعة الدوائية: يعطى بشكل أقراص 500 ملغ يومياً تزاد تدريجياً حتى نصل إلى 3-4 غ في اليوم لذلك تظهر التأثيرات الجانبية .
qالمشاركات الدوائية :
يتعرض L-Dopa للاستقلاب في المحيط ( خارج C.N.S ) بواسطة أنزيم دوبا دي كربوكسيلاز ويتحول إلى دوبامين وهذا الأخير لا يتمكن من عبور B.B.B وهو المسؤول عن إحداث التأثيرات الجانبية المزعجة للمريض ، كما أن تحول L-Dopa إلى دوبامين في المحيط يضطر الطبيب لإعطاء L-Dopa بجرعات كبيرة ، لذلك يشارك L-Dopa مع مركبات مثبطة لأنزيم دوبا دي كربوكسيلاز وذلك بغية تحقيق هدفين :
ليس هناك دواء شافٍ لداء باركنسون وإنما تهدف المعالجة إلى تلطيف الأعراض الناجمة عنه ، ويختلف التأثير باختلاف المركبات الدوائية المستخدمة من حيث تأثيرها على الرجفان العضلي والصمل العضلي وعسرة الحركة .
وتعمل المركبات الدوائية بشكل أساسي على تعويض نقص الدوبامين أي تعمل على زيادة كثافته في النوى القاعدية ويتم ذلك :
إما بإعطاء طليعة الدوبامين أو :
بمشاركته مع مثبطات أنزيم دوبا دي كربوكسيلاز أو:
بتثبيط نشاط القدرة الكولينرجية أو:
تنبيه مستقبلات الدوبامين D2 .
وعلى هذا الأساس تصنف المركبات المستخدمة في علاج داء باركنسون إلى الفئات الأربع التالية :
I- الأدوية المعيضة للدوبامين Dopamine Replacement Drugs : ويمثلها مركب L-Dopa .
II-الأدوية المنبهة لمستقبلات الدوبامين .D2-Receptor Stimulants
III- الأدوية المضادة للقدرة الكولنيرجيةAnticholinergic Drugs.
IV- الأدوية المضادة للهيستامين H1Anti Histamine H1 .
وسنبدأ دراستها تفصيلاً :
I- الأدوية المعيضة للدوبامين: ويمثلها مركب ليفو دوبا Levodopa )L-Dopa )
مركب ليفودوبا L-Dopa :
وهو طليعة الدوبامين ويتميز عن الدوبامين بأنه قادر على اجتياز الحواجز الدماغية الوعائية B.B.B .
qالجرعة الدوائية: يعطى بشكل أقراص 500 ملغ يومياً تزاد تدريجياً حتى نصل إلى 3-4 غ في اليوم لذلك تظهر التأثيرات الجانبية .
qالمشاركات الدوائية :
يتعرض L-Dopa للاستقلاب في المحيط ( خارج C.N.S ) بواسطة أنزيم دوبا دي كربوكسيلاز ويتحول إلى دوبامين وهذا الأخير لا يتمكن من عبور B.B.B وهو المسؤول عن إحداث التأثيرات الجانبية المزعجة للمريض ، كما أن تحول L-Dopa إلى دوبامين في المحيط يضطر الطبيب لإعطاء L-Dopa بجرعات كبيرة ، لذلك يشارك L-Dopa مع مركبات مثبطة لأنزيم دوبا دي كربوكسيلاز وذلك بغية تحقيق هدفين :
- تخفيض جرعة L-Dopa .
- تخفيض حدة الأعراض الجانبية المركزية والمحيطية .
ومن هذه المشاركات :
- مشاركة الليفودوبا + بنسيرازيد = مادوبار :
- Livodopa 100mg+ Benserazide 25mg= مادوبار125 (Madopar125) كنتيجة لجمع غير متجانس وهو عائد لمعمل روش السويسري .
الجرعة من مادوبار 125 : قرص واحد يومياً وتزاد الجرعة تدريجياً حتى نصل إلى 3 أو 4 أو حتى 8 أقراص كحد أقصى .
كما يحضر بتراكيز :
200 ملغ ليفودوبا + 50 ملغ بنسيرازيد لنحصل على أقراص مادوبار 250 .
ونلاحظ أن نسبة التشارك بين هذين المركبين هي دوماً ¼
الجرعة من مادوبار 250 : 3 أقراص يومياً وكحد أقصى 4 أقراص .
ويختار الطبيب التركيز والجرعة المتناسبين مع حالة المريض . - مشاركة ليفودوبا + كاربي دوبا = سينيميت :
L-Dopa 100mg + Carbidopa 10mg=®Sinemet 110
الجرعة: يعطى 1-4 أقراص يومياً حسب حالة المريض .
وكذلك يحضر مركب السينيميت وفق التراكيز التالية :
ليفودوبا 250 ملغ + كاربي دوبا 25 ملغ لنحصل على سينيميت 275 ملغ كنتيجة لجمع غير متجانس ويعطى في الحالات الباركنسونية الشديدة .
نلاحظ أن نسبة التشارك بين مركبي كاربي دوبا وليفودوبا هي 1/10 .
دراسة دوائية مفصلة لمركب ليفودوبا Livodopa :
qالحرائك الدوائية :
·الامتصاص : يمتص L-Dopa بشكل جيد عن طريق الامعاء .
·التوزع والانتشار : يتوزع L-Dopa في جميع انسجة الجسم وبما أنه قابل للانحلال في الدسم فهو يستطيع عبور B.B.B والوصول إلى مكان التأثير في النوى القاعدية .
·الاستقلاب : يتعرض L-Dopa للاستقلاب بواسطة دوبا دي كربوكسيلاز المحيطي( في الكبد أو الأمعاء أو ……… ) أو المركزي ( في مستوى النويات القاعدية ) حيث يتحول بالنتيجة إلى دوبامين والكمية المستقلبة في المحيط غير مستفاد منها لأن الدوبامين المتشكل لا يستطيع عبور B.B.B ( والجزء الأكبر من الليفودوبا يسلك هذا الطريق ) .
ثم يستقلب الدوبامين مركزياً بواسطة أنزيم M.A.O إلى داي أوكسي فينيل أستيك أسيد والذي يعرف اختصاراً بـ DOPAC ثم يستقلب هذا الأخير بواسطة أنزيم C.O.M.T إلى 3-ميثوكسي –4- هيدروكسي فينيل أستيك أسيد ( وهي مستقلبات تشابه تلك التي تستقلب إليها الكاتيكول أمينات ) .
·الإطراح : تطرح المستقلبات بسرعة عن طريق البول .
qالتأثيرات الجانبية : ونميز بين تأثيرات جانبية مركزية وأخرى محيطية .
·التأثيرات الجانبية المركزية : وتتمثل بتظاهرات حركية تصيب نسبة 60% من المرضى المعالجين بهذا الدواء بجرعات عالية ( 3-4 غ ) ولعدة أشهر وأهم هذه التظاهرات :
الجرعة: يعطى 1-4 أقراص يومياً حسب حالة المريض .
وكذلك يحضر مركب السينيميت وفق التراكيز التالية :
ليفودوبا 250 ملغ + كاربي دوبا 25 ملغ لنحصل على سينيميت 275 ملغ كنتيجة لجمع غير متجانس ويعطى في الحالات الباركنسونية الشديدة .
نلاحظ أن نسبة التشارك بين مركبي كاربي دوبا وليفودوبا هي 1/10 .
دراسة دوائية مفصلة لمركب ليفودوبا Livodopa :
qالحرائك الدوائية :
·الامتصاص : يمتص L-Dopa بشكل جيد عن طريق الامعاء .
·التوزع والانتشار : يتوزع L-Dopa في جميع انسجة الجسم وبما أنه قابل للانحلال في الدسم فهو يستطيع عبور B.B.B والوصول إلى مكان التأثير في النوى القاعدية .
·الاستقلاب : يتعرض L-Dopa للاستقلاب بواسطة دوبا دي كربوكسيلاز المحيطي( في الكبد أو الأمعاء أو ……… ) أو المركزي ( في مستوى النويات القاعدية ) حيث يتحول بالنتيجة إلى دوبامين والكمية المستقلبة في المحيط غير مستفاد منها لأن الدوبامين المتشكل لا يستطيع عبور B.B.B ( والجزء الأكبر من الليفودوبا يسلك هذا الطريق ) .
ثم يستقلب الدوبامين مركزياً بواسطة أنزيم M.A.O إلى داي أوكسي فينيل أستيك أسيد والذي يعرف اختصاراً بـ DOPAC ثم يستقلب هذا الأخير بواسطة أنزيم C.O.M.T إلى 3-ميثوكسي –4- هيدروكسي فينيل أستيك أسيد ( وهي مستقلبات تشابه تلك التي تستقلب إليها الكاتيكول أمينات ) .
·الإطراح : تطرح المستقلبات بسرعة عن طريق البول .
qالتأثيرات الجانبية : ونميز بين تأثيرات جانبية مركزية وأخرى محيطية .
·التأثيرات الجانبية المركزية : وتتمثل بتظاهرات حركية تصيب نسبة 60% من المرضى المعالجين بهذا الدواء بجرعات عالية ( 3-4 غ ) ولعدة أشهر وأهم هذه التظاهرات :
- حركات غير طبيعية تصيب ناحية الرأس والعنق ( اهتزاز الرأس والتواء العنق ) .
- رجفان الشفاه واللسان حيث يجد المريض صعوبة في تناول أي شيء . كما تسبب هذه الحركات فتح وإغلاق الشفاه بشكل مستمر ( وهذا يختلف عن ظاهرة الفتح والإغلاق التي سندرسها بعد قليل ) .
- رجفان في الأجفان وشخوص البصر .
- قد تتطور الحركات في بعض المرضى لتشمل الأطراف وتصبح حركات رقصية في الحالات المتقدمة ( داء هانتينغتون Hantington’s Disease أو داء الرقص ) .
- تظهر هذه التأثيرات بعد إعطاء ليفودوبا بساعتين على معدة فارغة وذلك في الصباح ،لتخف هذه التأثيرات في فترة ما بعد الظهر .
ويرافق التظاهرات الحركية السابقة : - إعياء نفسي ( هذيان وأزمات وقلق ) .
- اختلاطات عقلية .
- اضطرابات في السلوك تشمل اللامبالاة .
- زلة تنفسية .
·التأثيرات الجانبية المحيطية : وتعلل بسبب تشكل الدوبامين في المحيط وتسببها الجرعات العالية من الليفودوبا وتظهر بعد تناوله على معدة فارغة ، وتقسم إلى :
- تأثيرات جانبية هضمية : وتشاهد عند 50% من المرضى ، وتشمل على : غثيان – قياء – انعدام شهية …… لذلك يفضل إعطاء الدواء بعد الطعام وإعطاء مضادات قياء معه من فئة الاتروبين أو مضادات قياء أخرى مثل ميتوكلوبراميد وهو بحد ذاته مضاد غثيان وقياء إضافة إلى أنه يسرع انفتاح معصرة البواب وبالتالي يسرع انفراغ محتويات المعدة إلى الأمعاء .
- تأثيرات جانبية قلبية وعائية : أهمها هبوط ضغط شرياني انتصابي يعلل بسبب زيادة انطراح شوارد الصوديوم الذي يسبب نقص حجم البلازما ، إضافة إلى نقص فعالية الجهاز العصبي الودي .
كما يحدث اضطراباً في نظم القلب يشمل ظهور خوارج انقباض وتسرع قلب ورجفان بطيني وقصور إكليلي واسترخاء قلب في بعض الحالات .
يمكن الإقلال من هذه التأثيرات بتخفيف جرعة الليفودوبا أو بإعطاء مثبطات دوبا دي كربوكسيلاز في المحيط وهذا أفضل .
يمكن الإقلال من هذه التأثيرات بتخفيف جرعة الليفودوبا أو بإعطاء مثبطات دوبا دي كربوكسيلاز في المحيط وهذا أفضل .
- تأثيرات جانبية استقلابية : وتتضمن :
1-ارتفاع نسبة البولة في الدم .
‚نقص سكر الدم .
ƒزيادة تركيز ونشاط SGPT .
„زيادة تركيز ونشاط الفوسفتاز القلوية .
‚نقص سكر الدم .
ƒزيادة تركيز ونشاط SGPT .
„زيادة تركيز ونشاط الفوسفتاز القلوية .
- تأثيرات جانبية دموية : تتمثل بنقص عدد الكريات البيض والصفيحات .
- تأثيرات جانبية غدية أو إفرازية :
1-زيادة إفراز اللعاب .
‚زيادة السيلان الأنفي .
ƒتعرق .
„زيادة تحرر هرمون النمو .
…اضطراب الشم والذوق .
qظاهرة الفتح والإغلاقON-OFF Phenomena :
تتناقص فعالية L-Dopa تدريجياً مع استمرار العلاج لعدة أشهر أو سنوات وتحدث تبدلات مباغتة وفقدان مفاجئ في تيار التأثير العلاجي الخاص بالليفودوبا ( بسبب نقص فعاليته ) وتتغير الاستجابة الدوائية وينجم عن ذلك ازدياد حالة المريض سوءاً فتتفاقم الصلابة العضلية وتصبح لديه عسرة حركة وخيمة …… ويدوم هذا الانقطاع في تيار التأثير عدة ساعات كما يمكن أن تحدث هذه الظاهرة عدة مرات في اليوم ، وهذا الانقطاع المتكرر في تيار التأثير والعودة إليه مرة أخرى دعا إلى تسمية هذه الظاهرة بظاهرة الفتح والإغلاق ، ويتم التغلب على هذه الظاهرة بإحدى الطرق التالية :
مركب السيلي جيللين :ويعرف تجارياً باسم ديبرينيل .
وهو مركب إنشائي مثبط لأنزيم M.A.O نمط B .
حيث تبين الدراسات الحديثة وجود نمطين من M.A.O :
‚زيادة السيلان الأنفي .
ƒتعرق .
„زيادة تحرر هرمون النمو .
…اضطراب الشم والذوق .
qظاهرة الفتح والإغلاقON-OFF Phenomena :
تتناقص فعالية L-Dopa تدريجياً مع استمرار العلاج لعدة أشهر أو سنوات وتحدث تبدلات مباغتة وفقدان مفاجئ في تيار التأثير العلاجي الخاص بالليفودوبا ( بسبب نقص فعاليته ) وتتغير الاستجابة الدوائية وينجم عن ذلك ازدياد حالة المريض سوءاً فتتفاقم الصلابة العضلية وتصبح لديه عسرة حركة وخيمة …… ويدوم هذا الانقطاع في تيار التأثير عدة ساعات كما يمكن أن تحدث هذه الظاهرة عدة مرات في اليوم ، وهذا الانقطاع المتكرر في تيار التأثير والعودة إليه مرة أخرى دعا إلى تسمية هذه الظاهرة بظاهرة الفتح والإغلاق ، ويتم التغلب على هذه الظاهرة بإحدى الطرق التالية :
- زيادة جرعة الليفودوبا ولا تفضل هذه الطريقة لأنها تؤدي إلى زيادة التأثيرات الجانبية .
- استبدال أحد مضادات قدرة الكولين بالليفودوبا .
- مشاركة L-Dopa مع البروموكريبتبن .
- مشاركة L-Dopa مع أحد مثبطات أنزيم دوبا دي كربوكسيلاز في المحيط .
- ( وهي أفضل طريقة ) مشاركة L-Dopa مع مركب حديث هو سيلي جيللين Seligelline وهو مركب إنشائي مثبط نوعي لأنزيم M.A.O المركزي ( الموجود في النوى القاعدية ) ونظراً لأهميته سنقوم بدراسته تفصيلاً :
مركب السيلي جيللين :ويعرف تجارياً باسم ديبرينيل .
وهو مركب إنشائي مثبط لأنزيم M.A.O نمط B .
حيث تبين الدراسات الحديثة وجود نمطين من M.A.O :
- نمط A: وهو موجود في المحيط ( الأمعاء – الكبد ……… ) وهو المسؤول عن استقلاب النورأدرينالين والسيروتونين والتيرامين……
- نمط B : وهو موجود في النويات القاعدية خاصة الجسم المخطط وهو المسؤول عن استقلاب الدوبامين المركزي وتحويله إلى مستقلب DOPAC .
- آلية تأثيره :
يعمل السيلي جيللين على زيادة تركيز الدوبامين في النوى القاعدية وذلك بتثبيط استقلابه من قبل الأنزيم M.A.O ؛ فالمشاركة بين الليفودوبا والسيلي جيللين تدعم فعالية الليفودوبا من خلال ما يلي :
- إطالة زمن تأثير وفعالية الليفودوبا وذلك بتثبيط استقلاب الدوبامين الامر الذي يسمح بتخفيض جرعة الليفودوبا وبالتالي الإقلال من التأثيرات الجانبية .
- المحافظة على كثافة وتركيز فعالين من الليفودوبا في البلازما وداخل النويات القاعدية .
- منع حدوث التقلبات والتموجات في تركيز الليفودوبا في البلازما وبالتالي المحافظة على تركيز فعال وثابت من الليفودوبا في تيار التأثير الأمر الذي يحول دون إحداث ظاهرة الفتح والإغلاق .
ملاحظة : يتميز السيلي جيللين بأنه لا يحدث ارتفاع ضغط شرياني صاعق رغم أنه مثبط نوعي لـ M.A.O نمط B ويعلل ذلك بالأسباب التالية :
- استمرار استقلاب النورادرينالين في المحيط بسبب توفر M.A.O من النمط A وبالتالي لا تحدث زيادة في تركيز النورأدرينالين .
- استمرار استقلاب التيرامين في المحيط خاصة في الأمعاء والكبد بواسطة M.A.O نمط A ويتحول التيرامين إلى مستقلبات الكاتيكول أمين وبالتالي فإن تناول الأغذية الحاوية على التيرامين في هذه الحالة لا يسبب حدوث نوبات حادة من ارتفاع الضغط الشرياني الصاعق .
الجرعة : 5-10 ملغ/يوم .
qالاستعمالات السريرية لمركبL-Dopa : يفيد الليفودوبا في تراجع الأعراض الباركنسونية وتحسنها حيث يخفف من حالة اللاحركية والصمل العضلي(خاصة عند المشي) أما التغلب على الرجفان فيتطلب عدة أشهر من العلاج . كما يتأخر التأثير على النطق والكتابة . هذا وتختلف الاستجابة نحو هذا الدواء من مريض لآخر .
qالجرعة الدوائية : يعطى 500 ملغ يومياً تزاد كل خمسة أيام حتى نصل إلى جرعة يومية قدرها 3-4 غ مقسمة على عدة دفعات والحد الأقصى للجرعة هو 5 غ يومياً .
® الاسم التجاري : Laro Dopa .
qالأشكال الصيدلانية :
·أقراص 500 ملغ .
·كما يحضر بالمشاركة مع مثبطات دوبا دي كربوكسيلاز كما مر معنا .
qمضادات الاستطباب : لا يعطى الليفودوبا في الحالات التالية :
1-القرحة الهضمية . ‚ اضطراب نظم القلب .
ƒهبوط الضغط الشرياني . „ احتشاء العضلة القلبية .
…حالات الهوس والذهان والهلوسة . † الزرق .
qالاستعمالات السريرية لمركبL-Dopa : يفيد الليفودوبا في تراجع الأعراض الباركنسونية وتحسنها حيث يخفف من حالة اللاحركية والصمل العضلي(خاصة عند المشي) أما التغلب على الرجفان فيتطلب عدة أشهر من العلاج . كما يتأخر التأثير على النطق والكتابة . هذا وتختلف الاستجابة نحو هذا الدواء من مريض لآخر .
qالجرعة الدوائية : يعطى 500 ملغ يومياً تزاد كل خمسة أيام حتى نصل إلى جرعة يومية قدرها 3-4 غ مقسمة على عدة دفعات والحد الأقصى للجرعة هو 5 غ يومياً .
® الاسم التجاري : Laro Dopa .
qالأشكال الصيدلانية :
·أقراص 500 ملغ .
·كما يحضر بالمشاركة مع مثبطات دوبا دي كربوكسيلاز كما مر معنا .
qمضادات الاستطباب : لا يعطى الليفودوبا في الحالات التالية :
1-القرحة الهضمية . ‚ اضطراب نظم القلب .
ƒهبوط الضغط الشرياني . „ احتشاء العضلة القلبية .
…حالات الهوس والذهان والهلوسة . † الزرق .
